Nell'anno del Signore 1218 tre frati dell'ordine dei Predicatori misero piede per la prima volta in Bologna e dissero di essere stati invitati da un certo maestro Domenico, spagnolo (...) e siccome avevano nome di persone sante fu loro data la chiesa di Santa Maria di Mascarella.
Nella primavera del 1218, come scrisse il cronista, giunsero a Bologna alcuni confratelli di Domenico che si sistemarono in via Mascarella; poi arrivò il suo discepolo preferito, frate Reginaldo d'Orlèans, che fece nuovi adepti e nel 1219 acquisì la chiesa e il convento di S. Nicolò delle Vigne che sorgevano dove poi fu inalzata la Basilica.
Domingo di Guzmàn, proclamato santo da papa Gregorio IX nel 1234, nacque in Spagna a Caleruega nel 1170 da famiglia agiata; dopo aver compiuto gli studi, la vista della miseria lo indusse a vendere ogni suo bene. A 24 anni entrò nell'ordine dei Canonici Regolari e fu ordinato sacerdote. Viaggiò in Europa e predicò contro l'eresia dei càtari soprattutto in Francia. Fondò poi l'Ordine dei Frati Predicatori, approvato da papa Onorio III il 22 dicembre 1216.
Nel 1220 Domenico, a Bologna, presiedette i primi due Capitoli Generali dove furono fissati i principi fondamentali dell'Ordine: la predicazione, la povertà mendicante, lo studio e la vita comune.
Domenico, già malato, tornò a Bologna a fine luglio 1221: i confratelli lo trasferirono alla Madonna del Monte, ma quando la malattia peggiorò egli chiese di essere riportato nel Convento di San Nicolò, dove morì il 6 agosto 1221. Nel 1306 Bologna lo scelse come uno dei quattro patroni della città.
Dopo la morte del Santo, i domenicani acquisirono aree e edifici circostanti San Nicolò delle Vigne, e avviarono la costruzione della nuova chiesa che si concluse nel 1233 e che papa Innocenzo IV consacrò nel 1251.
Il corpo di Domenico, dal 5 giugno 1267, fu custodito in una preziosa arca marmorea, opera di Nicolò Pisano. Nel 1383 l'arca fu aperta, ne fu estratto il capo per porlo nel reliquiario di Jacopo Roseto. Nel 1411 l'arca fu trasferita nella nuova Cappella di San Domenico. Nel 1469 il Senato finanziò il completamento delle sculture dell'arca con Nicolò, Michelangelo e Alfonso Lombardi.
Nei secoli successivi la Basilica fu ampliata e arricchita di grandi opere d''arte. Essa ospitò importanti sepolture: Re Enzo, Taddeo Pepoli, Guido Reni, Elisabetta Sirani...
Nel 1798 le soppressioni napoleoniche confiscarono il complesso domenicano: sorsero una caserma e abitazioni civili. Il Convento fu la sede bolognese dell'inquisizione fino al 1859. Nel 1820 i domenicani riebbero la chiesa e parte del convento: ma nel 1866 le soppressioni decise dal Regno d'Italia riportarono tutti i beni al Demanio, che cedette l'intero complesso al comune che vi aprì una scuola media; i frati si trasferirono in locali in affitto. Nel 1904 i domenicani rientrarono nella Basilica e nel 1933 nel loro convento.
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